原標(biāo)題：2024年ISO公布的15種創(chuàng)制農(nóng)藥新品種

    有害生物對(duì)農(nóng)藥耐藥性的不斷進(jìn)化和擴(kuò)散使作物保護(hù)的有效性面臨重大挑戰(zhàn)，而農(nóng)藥產(chǎn)品的注冊(cè)登記與法規(guī)監(jiān)管的日趨嚴(yán)格導(dǎo)致市場(chǎng)上實(shí)際可供選用的農(nóng)藥品類減少。農(nóng)民和種植者迫切需要獲得新型農(nóng)藥來(lái)控制農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的有害生物，以維持農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展、保障糧食安全。全球各大農(nóng)藥公司和研究機(jī)構(gòu)繼續(xù)致力于新農(nóng)藥的創(chuàng)制研究，應(yīng)用多種研究理論、方法和策略，篩選得到具有潛在商業(yè)化價(jià)值新品種，并向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）農(nóng)藥通用名技術(shù)委員會(huì)提交英文通用名申請(qǐng)。

    2024年ISO批準(zhǔn)并公布的來(lái)自中國(guó)、日本、美國(guó)、瑞士和意大利農(nóng)藥公司申請(qǐng)的15種農(nóng)藥新品種的英文通用名（表1），涉及殺蟲(chóng)/螨劑6種、殺菌/線蟲(chóng)劑7種、除草劑2種。其中，8種農(nóng)藥為中國(guó)創(chuàng)制的新品種，具體有殺蟲(chóng)/殺螨劑苯芐螨胺和氟溴蟲(chóng)酰胺，殺菌/線蟲(chóng)劑苯醚唑酰胺、氟喹菌酯、氧線威和甾烯醇，除草劑氟溴草醚和苯嘧草唑。甾烯醇已在中國(guó)注冊(cè)登記和上市銷售，其他產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)和登記應(yīng)用已在開(kāi)展中。

表1  2024年ISO公布的15種農(nóng)藥新品種

1  殺蟲(chóng)/殺螨劑

    按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制類型，ISO在2024年新公布的6種殺蟲(chóng)/殺螨劑可分為三氟乙基硫醚、吡啶基苯并噁唑、煙酰胺、吡啶基吡唑酰胺、間苯二甲酰胺（或間甲酰氨基苯甲酰胺）和RNA 6大類。

1.1  三氟乙基硫醚類殺螨劑

    苯芐螨胺是繼氟螨雙醚（bisulflufen）后第2個(gè)獲ISO批準(zhǔn)的中國(guó)自主創(chuàng)制的三氟乙基硫醚類殺螨劑，具有獨(dú)特的化學(xué)機(jī)構(gòu)，推測(cè)其作用機(jī)制與氟螨雙醚以及三氟乙基亞砜類殺螨劑sulfiflumin和flupentiofenox類同，為線粒體脂肪代謝和能量生成抑制劑。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，苯芐螨胺在6.25、3.12 mg/L時(shí)對(duì)朱砂葉螨的致死率均＞90%（72 h），且在低質(zhì)量濃度時(shí)的活性優(yōu)于丁氟螨酯和聯(lián)苯肼酯。據(jù)開(kāi)發(fā)公司報(bào)道，苯芐螨胺具有胃毒和觸殺活性，以及一定的葉片滲透性，對(duì)不同生長(zhǎng)發(fā)育階段的植食性螨均有效，速效性好且持效性長(zhǎng)達(dá)25 d以上。苯芐螨胺可能創(chuàng)制思路與合成路線見(jiàn)圖1。

圖1  苯芐螨胺的創(chuàng)制思路和合成路線（X為鹵素或甲磺酸基）

1.2  吡啶基苯并噁唑類殺蟲(chóng)劑

    Cybenzoxasulfyl（開(kāi)發(fā)代號(hào)NNI-2101）是日本農(nóng)藥株式會(huì)社研發(fā)的含乙磺?；拎ず捅讲f唑結(jié)構(gòu)的新型殺蟲(chóng)劑，可視為對(duì)oxazosulfyl的吡啶基團(tuán)和三氟磺?；M(jìn)行修飾得到，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與indazapyroxamet也具有一定相似性。據(jù)報(bào)道分析，cybenzoxasulfyl具有內(nèi)吸和殺卵活性，對(duì)多種作物上的鱗翅目、半翅目和鞘翅目害蟲(chóng)均有效且對(duì)現(xiàn)有藥劑產(chǎn)生耐藥性的害蟲(chóng)防效優(yōu)異。推測(cè)cybenzoxasulfyl的作用機(jī)制類同oxazosulfyl，為狀態(tài)依賴性電壓門(mén)控鈉通道阻滯劑和囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VAChT）抑制劑。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，cybenzoxasulfyl在500 mg/L劑量下，對(duì)桃蚜（6 d）、灰飛虱（8 d）和小菜蛾卵（6 d）的防效均達(dá)100%。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，cybenzoxasulfyl按10 mg/L噴霧處理對(duì)棉蚜和桃蚜成蟲(chóng)的防效分別為69%～96.6%（6～11 d）、66.2%（4 d），與tiadinil、氟苯蟲(chóng)酰胺（flubendiamide）、indanofan、螺蟲(chóng)乙酯（spirotetramat）和其他多種農(nóng)藥混用對(duì)稻瘟病、小菜蛾、鴨舌草、褐飛虱和蚜蟲(chóng)等防控具有協(xié)同增效作用。在公共衛(wèi)生方面的活性測(cè)試結(jié)果表明，cybenzoxasulfyl按5 mg/m²殘留暴露處理對(duì)德國(guó)小蠊若蟲(chóng)（1 d）和雌性岡比亞按蚊（4 d）和白蟻的防效均達(dá)100%，按100 mg/m²殘留暴露處理對(duì)小黃家蟻（3 d）的防效也達(dá)100%。由于注冊(cè)和盈利可預(yù)期，該產(chǎn)品正在日本、韓國(guó)和印度等國(guó)開(kāi)展應(yīng)用研究與注冊(cè)登記。Cybenzoxasulfyl以(R)-對(duì)映體為主，熔點(diǎn)58～60℃，其可能創(chuàng)制思路與合成路線見(jiàn)圖2，合成可共用oxazosulfyl的中間體。

圖2  Cybenzoxasulfyl的創(chuàng)制思路與合成路線

1.3  煙酰胺類殺蟲(chóng)劑

    Flumetnicam（文獻(xiàn)代碼TFNA-AM）是由日本石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社（ISK）最先研發(fā)報(bào)道的殺蟲(chóng)劑，后被證實(shí)也是氟啶蟲(chóng)酰胺在靶標(biāo)害蟲(chóng)體內(nèi)的活化代謝物。據(jù)報(bào)道，flumetnicam具有優(yōu)異的根內(nèi)吸活性，其作用機(jī)制與氟啶蟲(chóng)酰胺相同，為煙酰胺酶抑制劑，即通過(guò)煙酰胺的累積間接激活弦音器瞬時(shí)受體電位香草酸亞型（TRPV）通道發(fā)揮殺蟲(chóng)活性，與吡蚜酮、吡啶喹唑啉、雙丙環(huán)蟲(chóng)酯和嗪蟲(chóng)唑酰胺無(wú)交互抗性或很低交互抗性風(fēng)險(xiǎn)。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，flumetnicam在800 mg/L時(shí)對(duì)桃蚜若蟲(chóng)（5 d）和棕櫚薊馬成蟲(chóng)（8 d）的殺死率均為100%。在中國(guó)的進(jìn)一步研究結(jié)果表明，flumetnicam對(duì)桃蚜若蟲(chóng)、水稻褐飛虱若蟲(chóng)和白粉虱1～2齡若蟲(chóng)的半致死濃度（LC₅₀，mg/L）分別為2.62（3 d）、1.51（10～15 d）和1.71（3 d），且與吡蚜酮或螺蟲(chóng)乙酯混用具有顯著的協(xié)同增效作用。由于比氟啶蟲(chóng)酰胺具有更快的擊倒作用，先正達(dá)公司將flumetnicam作為衛(wèi)生殺蟲(chóng)劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)，相關(guān)研究結(jié)果表明，該殺蟲(chóng)劑可通過(guò)擊倒或食血抑制控制攜帶疾病的或食血性（攝食血液）的蚊、蠅、臭蟲(chóng)和獵蝽等雙翅目、錐獵蝽亞科和臭蟲(chóng)科等多類別衛(wèi)生害蟲(chóng)。然而，埃及伊蚊等昆蟲(chóng)表皮穿透性降低會(huì)降低其對(duì)flumetnicam的敏感性；對(duì)于岡比亞按蚊，flumetnicam與氟啶蟲(chóng)酰胺存在交互抗性，但兩者與氯菊酯都無(wú)交互抗性。在美國(guó)和歐盟等國(guó)家和地區(qū)，flumetnicam被作為氟啶蟲(chóng)酰胺在食品中的殘留定義物。Flumetnicam熔點(diǎn)162.7℃，可制成50%WP和WG，可能創(chuàng)制思路和不同合成路線見(jiàn)圖3，合成可共用氟啶蟲(chóng)酰胺的中間體，推測(cè)其生產(chǎn)成本比氟啶蟲(chóng)酰胺低。

圖3  Flumetnicam的創(chuàng)制思路和合成路線

1.4  吡啶基吡唑酰胺類殺蟲(chóng)劑

    Tiapyrachlor（開(kāi)發(fā)代號(hào)X12019747、XR-120和XDE-120）是科迪華公司繼tyclopyrazoflor之后開(kāi)發(fā)的又一吡啶基吡唑酰胺類殺蟲(chóng)劑，可視為用噻唑和甲磺?；鶎?duì)后者進(jìn)行修飾得到。推測(cè)tiapyrachlor的作用機(jī)制與tyclopyrazoflor類同，主要通過(guò)干擾昆蟲(chóng)的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)而使昆蟲(chóng)行為失常并最終死亡。與直接或間接作用于弦音器TRPV通道的殺蟲(chóng)劑類同，tiapyrachlor對(duì)刺吸式口器害蟲(chóng)具有突出的選擇活性。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，tiapyrachlor 200 mg/L對(duì)無(wú)翅桃蚜成蟲(chóng)、若蟲(chóng)（3 d）和煙粉虱若蟲(chóng)（8～9 d）的殺死率≥80%。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，tiapyrachlor在低劑量時(shí)對(duì)桃蚜（0.078～1.25 mg/L）和煙粉虱（0.01～0.1 mg/L）具有一定殺蟲(chóng)活性，但在400～4,000 mg/L的高劑量時(shí)卻對(duì)西花薊馬、西部牧草盲蝽（Lygus hesperus）、新熱帶棕椿象（Euschistus heros）和甜菜夜蛾的活性較低或沒(méi)有活性，與包括直接或間接作用于弦音器TRPV通道的殺蟲(chóng)劑在內(nèi)的多種殺蟲(chóng)劑混用都具有顯著的增效作用。Tiapyrachlor可能創(chuàng)制思路和2條合成路線見(jiàn)圖4，合成可共用tyclopyrazoflor的中間體。

圖4  Tiapyrachlor的創(chuàng)制思路和合成路線

1.5  間苯二甲酰胺類殺蟲(chóng)劑

    浙江宇龍藥業(yè)有限公司開(kāi)發(fā)的氟溴蟲(chóng)酰胺（開(kāi)發(fā)代號(hào)SYN2971）是繼環(huán)丙氟蟲(chóng)胺（cyproflanilide）和多氟蟲(chóng)雙酰胺（piperflanilide）后，中國(guó)自主創(chuàng)制的第3款通用名獲ISO批準(zhǔn)的間苯二甲酰胺類殺蟲(chóng)劑，熔點(diǎn)152.4～153.2℃。該殺蟲(chóng)劑可視為用甲氧乙基對(duì)環(huán)丙氟蟲(chóng)胺（cyproflanilide）的環(huán)丙烷甲基進(jìn)行修飾得到，推測(cè)其作用機(jī)制與溴蟲(chóng)氟苯雙酰胺（broflanilide）、環(huán)丙氟蟲(chóng)胺和多氟蟲(chóng)雙酰胺相同，為γ-氨基丁酸門(mén)控氯離子通道變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果（表2）表明，氟溴蟲(chóng)酰胺對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)小菜蛾、二化螟和草地貪夜蛾的敏感和抗性種群幼蟲(chóng)具有高殺蟲(chóng)活性，無(wú)論是速效性還是低濃度的害蟲(chóng)殺死率都優(yōu)于溴蟲(chóng)氟苯雙酰胺。氟溴蟲(chóng)酰胺可能創(chuàng)制思路與合成路線見(jiàn)圖5，以2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯計(jì)，先酰胺化路線和后酰胺化路線總收率分別為90.3%、78.6%，合成可共用溴蟲(chóng)氟苯雙酰胺、環(huán)丙氟蟲(chóng)胺和多氟蟲(chóng)雙酰胺的中間體，使用乙醇、異丙醚或乙二醇單甲醚重結(jié)晶所得晶體晶型一致且穩(wěn)定性好。

表2  氟溴蟲(chóng)酰胺與溴蟲(chóng)氟苯雙酰胺的殺蟲(chóng)活性比較

圖5  氟溴蟲(chóng)酰胺的創(chuàng)制思路和合成路線

1.6  RNA類殺螨劑

    Vadescana為干擾寄生于蜜蜂體外的狄氏瓦螨（Varroa destructor）性狀基因EP15的特異性重組雙鏈核糖核酸（dsRNA），是繼ledprona后美國(guó)綠燈生物科技公司研發(fā)的第2款獲ISO批準(zhǔn)的RNA類生物農(nóng)藥。狄氏瓦螨的腸道中存在將dsRNA帶入細(xì)胞并在那里激活正常細(xì)胞機(jī)制的受體，故vadescana進(jìn)入后通過(guò)特異性地沉默狄氏瓦螨的鈣調(diào)蛋白基因，使其轉(zhuǎn)錄表達(dá)受阻或下調(diào)而死亡。一般將vadescana的蔗糖溶液置于帶孔的密封袋后在春季和秋季于蜂箱內(nèi)懸掛，蜜蜂在化蛹之前將含有dsRNA的糖漿當(dāng)成花蜜放入細(xì)胞（血淋巴），狄氏瓦螨暴露在那里而取食。Vadescana 2、8 g/L雖不能影響瓦螨若蟲(chóng)和成蟲(chóng)的存活，但可顯著降低其繁殖力，使大多數(shù)暴露的雌螨不能產(chǎn)生后代。然而，這種抑制作用在短期內(nèi)（2個(gè)月）卻不依賴其劑量。

    鑒于dsRNA是核苷酸序列特異性，它可以被設(shè)計(jì)成沉默瓦螨特異性的基因，從而最大限度地減少對(duì)蜜蜂和其他非靶標(biāo)物種的任何意外影響機(jī)會(huì)。野外試驗(yàn)、環(huán)境歸宿和生態(tài)毒性研究結(jié)果也證實(shí)，vadescana的殘留可以忽略不計(jì)，不會(huì)對(duì)蜜蜂和其他傳粉媒介產(chǎn)生不利影響。Vadescana的dsRNA分子在糖漿中快速降解，使其對(duì)蜂巢的安全性較高。同時(shí)，由于在進(jìn)食后可被消化系統(tǒng)降解，血液和細(xì)胞上的屏障也會(huì)降低其生物反應(yīng)的可能性，vadescana對(duì)人類和其他脊椎動(dòng)物安全。該殺蟲(chóng)劑是含有402個(gè)嘌呤和嘧啶堿基對(duì)的大分子，由腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鳥(niǎo)嘌呤（G）和尿嘧啶（U）構(gòu)成。其堿基序列見(jiàn)圖6，末端ITS共30個(gè)堿基對(duì)是制造dsRNA所需的序列，在該RNA中沒(méi)有殺螨活性。推測(cè)與其他dsRNA產(chǎn)品類同，vadescana可通過(guò)細(xì)菌表達(dá)和無(wú)細(xì)胞合成來(lái)實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

圖6  Vadescana的dsRNA子序列的堿基序列（ITS為內(nèi)部轉(zhuǎn)錄序列）

2  殺菌/殺線蟲(chóng)劑

    按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制類型，ISO在2024年新公布的7種殺菌/殺線蟲(chóng)劑可分為甲氧基丙烯酸酯、喹啉酰胺、吡唑酰胺、喹諾酮酸酯、多酚、氨基甲酸酯和類固醇7大類。 

2.1  甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑

    Bifemetstrobin（開(kāi)發(fā)代號(hào)S-2326）是日本住友化學(xué)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的新型殺菌劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嘧菌酯相似，可視為由4-甲基聯(lián)苯氧基對(duì)2-位的芳環(huán)進(jìn)行修飾得到。與其他甲氧基丙烯酸類殺菌劑不同，bifemetstrobin在甲氧基丙烯酸酯和苯環(huán)之間插入了氧原子。推測(cè)bifemetstrobin的作用機(jī)制與甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑類同，均為呼吸鏈線粒體復(fù)合物Ⅲ細(xì)胞色素bc1（泛醇氧化酶）外側(cè)Qo位點(diǎn)（cyt b基因）抑制劑。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，bifemetstrobin在500 mg/L時(shí)對(duì)水稻稻瘟?。? d）、小麥白粉病（7 d）、銹病（7 d）、疫病（11 d）和紋枯?。?1 d），以及葡萄霜霉病（7 d）、黃瓜白粉病（12 d）的預(yù)防效果＞90%。Bifemetstrobin與吡唑酰胺和吡啶酰胺類殺菌劑混用具有協(xié)同增效作用。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，bifemetstrobin的復(fù)配對(duì)小麥殼針孢葉枯病菌（Septoria tritici，敏感系及抗性系）、黃瓜白粉?。?/span>Sphaerotheca fuliginea）、炭疽?。?/span>Colletotrichum lagenarium，敏感系及抗性系）和霜霉?。?/span>Pseudoperonospora cubensis，敏感系及抗性系）、番茄葉霉?。?/span>Cladosporium fulvum）、大豆銹?。?/span>Phakopsora pachyrhizi，敏感系及抗性系）、灰斑?。?/span>Cercospora sojina，敏感系及抗性系）和霜霉病（Erysiphe diffusa）、小麥葉銹病（Puccinia recondita）、水稻稻瘟病（Magnaporthe grisea，敏感系及抗性系）、大麥網(wǎng)斑病（Pyrenophora teres，敏感系及抗性系）、豆角菌核?。?/span>Sclerotinia sclerotiorum）和大麥云紋病菌（Rhynchosporium secalis，敏感系及抗性系）、玉米灰斑病菌（Cercospora zeae-maydis）和馬鈴薯早疫?。?/span>Alternaria solani）等多種病害均具有較高活性。Bifemetstrobin為(Z)-式異構(gòu)體，可能創(chuàng)制思路和合成路線見(jiàn)圖7，粗品可用二甲苯、二甲苯/甲醇混合液、乙酸乙酯/正己烷混合液重結(jié)晶或硅膠柱層析精制提純。

圖7  Bifemetstrobin的創(chuàng)制思路與合成路線

2.2  喹啉酰胺類殺菌劑

    Feneptamidoquin（開(kāi)發(fā)代號(hào)SYN551769）在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與quinofumelin存在較高相似性，可視為由后者的異喹啉開(kāi)環(huán)并將腙基變換為酰胺基、甲基變換為異丁基、二氟去掉后再將氟原子引入至喹啉8-位得到。推測(cè)feneptamidoquin的作用機(jī)制與quinofumelin類同，為嘧啶從頭生物合成途徑中的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果（表3）表明，feneptamidoquin及其(S)-對(duì)映體和外消旋體在20～200 mg/L時(shí)對(duì)灰霉病、赤霉病、炭疽病、全蝕病、根腐病、菌核病、稻瘟病、葉枯病、穎斑枯病和網(wǎng)斑病等病害具有良好的預(yù)防和治療效果。同時(shí)，feneptamidoquin與吡唑酰胺、三唑、甲氧基丙烯酸酯和二硝基苯胺等類別殺菌劑混用對(duì)多種真菌性病害具有較好的防控作用。Feneptamidoquin為(R)-對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)（含量≥80%）的殺菌劑，其外消旋體熔點(diǎn)為110～112℃，可能創(chuàng)制思路和合成路線見(jiàn)圖8。Feneptamidoquin可由其外消旋體拆分得到，或由8-氟喹啉-3-甲酰氯與(2R)-2,4-二甲基-1-苯基-戊-2-胺直接反應(yīng)得到。

表3  Feneptamidoquin及其(S)-對(duì)映體和外消旋體的殺菌活性

圖8  Feneptamidoquin的創(chuàng)制思路和合成路線

2.3  吡唑酰胺類殺菌劑

    苯醚唑酰胺（開(kāi)發(fā)代號(hào)LH-371）是繼氟苯醚酰胺（flubeneteram）后又一中國(guó)自主創(chuàng)制的吡唑酰胺類殺菌劑。推測(cè)苯醚唑酰胺的作用機(jī)制與其他吡唑酰胺類殺菌劑類同，也為作用于呼吸鏈電子傳遞復(fù)合體Ⅱ的琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，苯醚唑酰胺在3.125～100 mg/L時(shí)對(duì)大豆和玉米銹病、小麥和黃瓜白粉病、水稻紋枯病的防效均達(dá)100%（7 d），優(yōu)于同等劑量下的苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、丙硫菌唑和氟環(huán)唑。田間試驗(yàn)結(jié)果表明，苯醚唑酰胺對(duì)黃瓜白粉病的防效優(yōu)于pyriflumetofen和乙嘧酚，對(duì)小麥白粉病的防效優(yōu)于苯并烯氟菌唑、pyriflumetofen和丙硫菌唑，對(duì)大豆銹病優(yōu)于丙硫菌唑、嘧菌酯而與苯并烯氟菌唑相當(dāng)。苯醚唑酰胺可能創(chuàng)制思路與合成路線見(jiàn)圖9，合成可共用吡唑酰胺類殺菌劑的中間體。

圖9  苯醚唑酰胺的創(chuàng)制思路和合成路線

2.4  喹諾酮類殺菌劑

    氟喹菌酯（開(kāi)發(fā)代號(hào)LH-363）是山東省聯(lián)合農(nóng)藥工業(yè)有限公司開(kāi)發(fā)的又一新型殺菌劑。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，氟喹菌酯與環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）和噁喹酸（oxilinic acid）等喹諾酮類抗菌藥物具有較高的相似性，可視為由環(huán)丙沙星進(jìn)行苯環(huán)上的取代基替換和羧基酯化保護(hù)得到。推測(cè)其作用機(jī)制與喹諾酮類抗菌藥物類同，為靶向細(xì)菌的DNA促旋酶（DNA gyrase）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）抑制劑。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，氟喹菌酯對(duì)黃瓜細(xì)菌性角斑病、煙草青枯病、馬鈴薯黑脛病、甘薯莖腐病、水稻白葉枯病、西瓜果斑病、大白菜黑腐病和軟腐病、木薯細(xì)菌性枯萎病、梨火疫病等細(xì)菌性病害的離體抑菌活性（1 mg/L）和活體保護(hù)效果（5 mg/L）均＞90%，都顯著優(yōu)于喹啉銅和中生菌素；在200 mg/L時(shí)對(duì)作物安全且可促進(jìn)作物生長(zhǎng)發(fā)育（生長(zhǎng)速率、葉綠素和葉面積都增加）。氟喹菌酯可能創(chuàng)制思路和合成路線見(jiàn)圖10，其合成可以環(huán)丙沙星的關(guān)鍵中間體為起始原料。

圖10  氟喹菌酯的創(chuàng)制思路與合成路線

2.5  多酚類殺菌/殺線蟲(chóng)劑

    Galquin是意大利天然植物提取物公司施華團(tuán)隊(duì)股份公司（Silvateam S.p.A.）研發(fā)的新型生物殺菌劑和殺線蟲(chóng)劑。該生物農(nóng)藥是從豆科植物刺云實(shí)（Tara spinosa或Caesalpinia spinosa）豆莢中提取得到的多酚類混合物，主要成分為奎寧酸及其與沒(méi)食子酸單體、二聚體和三聚體形成的酯的多種混合物。推測(cè)其可能具有多靶標(biāo)位點(diǎn)和獨(dú)特的作用機(jī)制。Galquin早先作為生物刺激素被報(bào)道，其單用或與含陽(yáng)離子的有機(jī)/礦物鹽混用噴霧或種子處理生菜、西紅柿、葡萄、大豆和苜蓿等作物，可有效緩解水、熱和藥害等非生物脅迫和線蟲(chóng)引起的生物脅迫，增強(qiáng)光合作用，提升作物的硬度和生產(chǎn)力（重量和品質(zhì)）。后來(lái)進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，galquin與皂苷混用具有協(xié)同增效作用，兩者混合液進(jìn)行種子處理可有效控制根結(jié)線蟲(chóng)及由其介導(dǎo)傳播的土傳病害。Galquin的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖11，其中奎寧酸和沒(méi)食子酸二聚體形成的酯與單寧（tannin）存在一定相似性。

圖11  Galquin的化學(xué)結(jié)構(gòu)及與單寧的比較

2.6  氨基甲酸酯類殺菌/殺線蟲(chóng)劑

    氧線威是由杜邦公司（Dupont，現(xiàn)科迪華公司）最先研究報(bào)道而由中國(guó)公司開(kāi)發(fā)的新型殺線蟲(chóng)劑，可視為由殺線威（oxamyl）進(jìn)一步將硫醚氧化至砜得到。推測(cè)其作用機(jī)制與殺線威一致，為乙酰膽堿酯酶（ACh E）抑制劑。氧線威對(duì)哺乳動(dòng)物低毒，在自然環(huán)境中易水解，其安全性優(yōu)于殺線威。氧線威既可預(yù)防藻菌綱類真菌引起的多種作物病害，也可用于線蟲(chóng)防控。研究結(jié)果表明，南方根結(jié)線蟲(chóng)2齡幼蟲(chóng)的LC₅₀為7.41～12.52 mg/L（24～72 h），90%致死濃度（LC₉₀）為36.84～56.41 mg/L（24～72 h），對(duì)南方根結(jié)線蟲(chóng)卵孵化的半抑制濃度（IC₅₀）和90%抑制濃度（IC₉₀）分別為59.48、510.84 mg/L（7 d），生物活性優(yōu)于殺線威和噻唑膦。氧線威為(Z)-式異構(gòu)體，可由殺線威的關(guān)鍵中間體殺線威肟先氧化后再酯化得到，或直接由殺線威氧化得到（圖12）。 

圖12  氧線威的創(chuàng)制思路和合成路線

2.7  類固醇類殺菌劑

    甾烯醇又名β-谷甾醇，為植物源病毒抑制劑，被植物葉片吸收后鈍化病毒并抑制其復(fù)制，同時(shí)誘導(dǎo)寄主植物產(chǎn)生抗性（如提高苯丙氨酸酶、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化物酶等抗病相關(guān)保護(hù)酶的活性，以及PR-1a和PR-5等抗病相關(guān)基因的表達(dá)量）而阻止病毒侵染。室內(nèi)生測(cè)研究結(jié)果表明，甾烯醇在500 mg/L時(shí)對(duì)煙草花葉病毒的治療活性為45.6%（3～5 d），在100 mg/L時(shí)對(duì)預(yù)防保護(hù)和鈍化番茄斑萎病毒的抑制率分別為37.3%、8.8%（5 d），分別優(yōu)于和不敵寧南霉素。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，7.2%甾烯醇SL按劑量3,000 mL/hm²從發(fā)病初期開(kāi)始施用3次（每次間隔7 d）對(duì)番茄花葉病毒病的防效達(dá)到72.3%，優(yōu)于20%鹽酸嗎啉胍+乙酸銅WP。對(duì)小麥黃矮病的研究結(jié)果表明，甾烯醇的半效應(yīng)濃度（EC₅₀）為3.385 mg/L，田間按15 mg/L噴施2 d的預(yù)防和治療防效分別為82.63%、76.16%。甾烯醇的制劑0.66%TK和0.06%ME已獲中國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部登記批準(zhǔn)，相關(guān)用法見(jiàn)表4，應(yīng)注意于病毒病發(fā)病前或初期施用，并配合殺蟲(chóng)劑使用以切斷傳播蟲(chóng)媒。甾烯醇可由棉籽油泥、煙草或錦葵科（Malvaceae）等植物提取得到。以錦葵科植物為例，可將其枝葉和樹(shù)皮粉碎、加水浸泡后用乙酸乙酯提取并減壓濃縮得到，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖13，與28-高蕓苔素內(nèi)酯具有較高的相似性。 

表4  0.06%甾烯醇ME在中國(guó)登記的使用方法

圖13  甾烯醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)及與28-高蕓苔素內(nèi)酯的比較

3  除草劑

    按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制類型，ISO在2024年新公布的2種除草劑可分為芐基醚和N-苯基酰亞胺（或苯基尿嘧啶）2大類。

3.1  芐基醚類除草劑

    氟溴草醚是青島清原化合物公司創(chuàng)制的又一新型除草劑，可視為對(duì)環(huán)庚草醚（cinmethylin）的苯環(huán)進(jìn)行取代修飾得到。該除草劑的作用機(jī)制類同環(huán)庚草醚，為脂肪酸硫酯酶（FAT）抑制劑。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，氟溴草醚按30、60 g/hm²苗前處理對(duì)黑麥草、看麥娘、菵草和狗尾草等禾本科雜草的生長(zhǎng)抑制率≥90%（28 d），同時(shí)對(duì)花生、大豆、玉米和棉花等作物安全；按7.5 g/hm²苗后處理可完全殺死抗吡嘧磺隆的稻稗和稗草（14 d），在劑量30 g/hm²時(shí)對(duì)水稻安全。由于與當(dāng)前主流除草劑無(wú)交互抗性，氟溴草醚單用對(duì)水稻田和小麥田間抗ALS抑制劑類除草劑的鴨舌草、丁香蓼、黑麥草、看麥娘、菵草和異型莎草等禾本科雜草和莎草具有極高活性，與其他除草劑混用對(duì)甘蔗、油菜、馬鈴薯、果樹(shù)和蔬菜田間的多種禾本科和闊葉雜草也具有顯著的協(xié)同增效作用。據(jù)報(bào)道，該除草劑可用于水稻、小麥、玉米、大豆和花生及部分闊葉蔬菜作物田間雜草封閉，在水稻移栽、旱直播和水直播田間使用對(duì)稗草、稻稗、千金子和馬唐等主要禾本科雜草及部分莎草科雜草的封閉效果突出，在水田苗后早期對(duì)低齡雜草也有一定防效。氟溴草醚是(1S,2R,4R)-對(duì)映體和(1R,2S,4S)-對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)（兩者總含量≥50%）的除草劑，且這兩種對(duì)映體的除草活性大致相當(dāng)。氟溴草醚可能的創(chuàng)制思路和合成路線見(jiàn)圖14，合成可共用環(huán)庚草醚的關(guān)鍵中間體。

圖14  氟溴草醚的創(chuàng)制思路與合成路線（X為溴或氯）

3.2  N-苯基酰亞胺類除草劑

    苯嘧草唑（試驗(yàn)代號(hào)SYP-3301、SYP-3356，開(kāi)發(fā)代號(hào)SY-1604、JS-T205）是沈陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司采用“中間體衍生化法”經(jīng)過(guò)多輪DSTA（設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-分析）發(fā)現(xiàn)并由南通江山農(nóng)藥化工有限公司獨(dú)家開(kāi)發(fā)的新型除草劑。苯嘧草唑可視為由苯嘧磺草胺（saflufenacil）環(huán)合后進(jìn)一步修飾得到，也屬于原卟啉原氧化酶（PPO）抑制劑。研究結(jié)果表明，苯嘧草唑可制成35%EC和60%WG，對(duì)多種單子葉、雙子葉雜草都具有較高活性，室內(nèi)和田間藥效都優(yōu)于同劑量的苯嘧磺草胺。其中，苯嘧草唑7.5 g/hm²室內(nèi)苗后處理對(duì)2～3葉期稗草、金色狗尾草和4葉期馬唐，2～4葉期百葉草、苘麻和反枝莧，以及5葉期水莎草等雜草都具有70%以上的防效；苯嘧草唑60 g/hm²田間處理對(duì)果園禾本科雜草、闊葉雜草以及全部禾本科和闊葉的田間防效都在61.7%以上。特別地，苯嘧草唑可有效防除抗性牛筋草和小飛蓬，單用或與草甘膦等其他除草劑混用可有效防除小麥、水稻、玉米、大豆、棉花和油菜等作物田間的雜草。先正達(dá)公司于2018年在美國(guó)進(jìn)行的田間試驗(yàn)結(jié)果表明，苯嘧草唑的防效優(yōu)于草銨膦、苯嘧磺草胺、唑草酮和丙炔氟草胺，且對(duì)禾本科雜草防效優(yōu)異。預(yù)計(jì)該除草劑于2025年上市，由開(kāi)發(fā)公司和先正達(dá)公司共同進(jìn)行全球市場(chǎng)開(kāi)發(fā)。苯嘧草唑含有1個(gè)手性中心，對(duì)哺乳動(dòng)物、蜜蜂、鳥(niǎo)類、魚(yú)類、溞類和家蠶的急性毒性較低且易分解，其可能的創(chuàng)制思路和合成路線見(jiàn)圖15，合成可共用苯嘧磺草胺、氟嘧硫草酯（tiafenacil）和epyrifenacil等的關(guān)鍵中間體。

圖15  苯嘧草唑的創(chuàng)制思路和合成路線（X為鹵素）

4  總結(jié)與展望

    農(nóng)藥新品種的研究開(kāi)發(fā)、登記上市與推廣應(yīng)用為農(nóng)民和種植者提供了更多可供選用的工具，有利于克服有害生物耐藥性增強(qiáng)和農(nóng)藥注冊(cè)監(jiān)管趨嚴(yán)帶來(lái)的挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥減量增效和生物多樣性保護(hù)的目標(biāo)，為維持農(nóng)業(yè)及經(jīng)濟(jì)社會(huì)的可持續(xù)發(fā)展、保障糧食安全提供重要支撐。雖然農(nóng)藥新品種的商業(yè)化還涉及生產(chǎn)研發(fā)投入、應(yīng)用技術(shù)探索、田間藥效評(píng)估和注冊(cè)登記推廣等眾多方面，但向ISO申請(qǐng)并獲取國(guó)際英文通用名是將具有潛在開(kāi)發(fā)價(jià)值的農(nóng)藥新品種推向國(guó)際市場(chǎng)的重要一步，也是對(duì)農(nóng)藥進(jìn)行管理的重要環(huán)節(jié)。結(jié)合我們之前的報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（圖16）,1998—2024年ISO先后批準(zhǔn)并公布了292種農(nóng)藥新品種的英文通用名，其中涉及中國(guó)創(chuàng)制農(nóng)藥50種，約占總數(shù)的17.1%。從數(shù)量趨勢(shì)上看，全球獲批的農(nóng)藥新品種在逐年下降而中國(guó)在持續(xù)上升。在此趨勢(shì)之下，作為農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中國(guó)承擔(dān)的首個(gè)國(guó)際秘書(shū)處，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織農(nóng)藥命名技術(shù)委員會(huì)（ISO/TC81）秘書(shū)處也在2024年成功落戶中國(guó)，并于9月1日起從英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（BSI）正式接管該秘書(shū)處及ISO1750和ISO765維護(hù)機(jī)構(gòu)的工作。這將進(jìn)一步促進(jìn)中國(guó)農(nóng)藥創(chuàng)制的快速發(fā)展和走向世界。 

圖16  1998-2024年ISO公布的農(nóng)藥新品種數(shù)量及其趨勢(shì)

    分析2024年ISO新公布的品種，新農(nóng)藥研究開(kāi)發(fā)呈現(xiàn)如下特點(diǎn)和趨勢(shì)：bifemetstrobin、氟溴草醚、cybenzoxasulfyl、feneptamidoquin、苯嘧草唑、氧線威和甾烯醇為立體異構(gòu)體，其中bifemetstrobin和氧線威為(Z)-式異構(gòu)體，cybenzoxasulfyl和feneptamidoquin為(R)-對(duì)映體或以該對(duì)映體為主，氟溴草醚以(1S,2R,4R)-和(1R,2S,4S)-對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)；苯芐螨胺、苯醚唑酰胺、氟溴草醚、cybenzoxasulfyl、flumetnicam、氟喹菌酯、苯嘧草唑、氧線威、tiapyrachlor和氟溴蟲(chóng)酰胺都可共用已有的原藥或原料藥的關(guān)鍵中間體進(jìn)行合成，氧線威還可由殺線威直接氧化得到；苯芐螨胺、cybenzoxasulfyl、galquin、tiapyrachlor和vadescana等很可能具有不同于傳統(tǒng)農(nóng)藥的作用機(jī)制，有望成為有害生物綜合治理和抗性防治的新工具。作為農(nóng)藥未來(lái)發(fā)展的重要方向，生物農(nóng)藥是值得重點(diǎn)投入進(jìn)行研究和開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域，如本次批準(zhǔn)公開(kāi)的RNA類殺螨劑vadescana、天然多酚類殺菌/殺線蟲(chóng)劑galquin以及天然類固醇類抗病毒劑甾烯醇都具有較好的市場(chǎng)前景。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和生產(chǎn)制造成本的降低，以醫(yī)藥和獸藥活性成分為先導(dǎo)化合物進(jìn)行創(chuàng)制開(kāi)發(fā)有望得到全新農(nóng)藥，如基于獸用殺細(xì)菌劑創(chuàng)制得到了高效農(nóng)用殺菌劑氟喹菌酯；而對(duì)已報(bào)道的化合物進(jìn)行生產(chǎn)和應(yīng)用開(kāi)發(fā)也有望獲得成功，如具有更低生產(chǎn)成本和更高擊倒作用的flumetnicam、具有更高安全性和殺菌殺線蟲(chóng)活性的氧線威。另一方面，作為細(xì)分市場(chǎng)的殺螨劑、殺線蟲(chóng)劑和抗病毒劑的研究開(kāi)發(fā)值得繼續(xù)關(guān)注。

    此外，2024年英文通用名獲ISO批準(zhǔn)公布的農(nóng)藥新品種中，中國(guó)創(chuàng)制品種占比高達(dá)53.3%，連續(xù)3年超過(guò)50%；就ISO英文通用名獲批和專利申請(qǐng)時(shí)間差來(lái)說(shuō)，中國(guó)企業(yè)對(duì)農(nóng)化新品種的開(kāi)發(fā)速度也更快。然而，通用名獲批的中國(guó)創(chuàng)制農(nóng)藥多為對(duì)已有農(nóng)藥品種或化合物的局部修飾或直接開(kāi)發(fā)應(yīng)用，其走向國(guó)際市場(chǎng)并實(shí)現(xiàn)較高經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益的難度還較大。 

    展望未來(lái)，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)這些農(nóng)藥新品種的研究開(kāi)發(fā)和應(yīng)用推廣。一方面，加強(qiáng)原藥和制劑的研究開(kāi)發(fā)，通過(guò)路線優(yōu)化、工藝改進(jìn)、生產(chǎn)集約和配方升級(jí)等措施提高產(chǎn)品品質(zhì)而降低生產(chǎn)成本。同時(shí)，加強(qiáng)農(nóng)藥創(chuàng)制投入及理論和方法的創(chuàng)新，不斷探索新的作用靶標(biāo)和先導(dǎo)化合物，引入人工智能輔助研究設(shè)計(jì)，持續(xù)研發(fā)具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的、符合法規(guī)和未來(lái)可持續(xù)發(fā)展要求的綠色品種。另一方面，關(guān)注和監(jiān)測(cè)靶標(biāo)有害生物對(duì)抗性發(fā)生發(fā)展情況，并開(kāi)展相關(guān)作用機(jī)制研究，通過(guò)與其他防治措施相結(jié)合、與其他農(nóng)藥混用或輪換和引入增效劑等措施實(shí)現(xiàn)減量增效的有害生物綜合治理和抗性管理。同時(shí)，根據(jù)產(chǎn)品特性積極探索與之相適應(yīng)的配套實(shí)踐技術(shù)并加以應(yīng)用，在確保作物、環(huán)境和生態(tài)安全的前提下不斷發(fā)掘新品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，廣泛開(kāi)展田間試驗(yàn)與示范、應(yīng)用培訓(xùn)與推廣，使其成為解決農(nóng)業(yè)種植痛點(diǎn)難點(diǎn)、作物提質(zhì)增產(chǎn)和農(nóng)民增收的可靠工具。

信息來(lái)源：《世界農(nóng)藥》2025年01期